本文作者：原野
卒中溶栓之后，什么时候开始抗血小板治疗？
由于对出血风险的担忧，指南普遍推荐将抗血小板治疗推迟到溶栓后 24 小时再开始，临床中，通常也采用这一原则。
然而，高达四至五成的患者，在溶栓之后的功能结局并不理想。[1,2]如果能更早地启动抗血小板治疗，会不会给部分患者带来更好的功能结局？
5 月 8 日，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队的研究登上《柳叶刀》，首次突破了溶栓后 24 小时这一抗血小板治疗的「禁区」。[3]
丁香园特邀 论文通讯作者 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心首席科学家 王伊龙教授、论文第一及通讯作者 首都医科大学附属北京天坛医院北京市神经外科研究所-流行病学研究室-副主任 王安心教授 共同解读。
既往研究纷纷折戟！指南：常规延迟至 24 小时之后
对于缺血性卒中患者，闭塞动脉的早期再通，会显著改善急性缺血性卒中的预后，于是静脉溶栓也就被广泛推荐，成为符合条件患者的标准再灌注治疗。
理论上，在静脉溶栓同时、或之后不久启动抗血小板治疗，能够尽快地抑制血小板聚集、预防再通血管的再闭塞，从而改善功能结局。
然而，溶栓 + 抗血小板，出血的风险就成了临床上最大的担忧。
此前，许多研究团队都对溶栓期间早期启动抗血小板治疗进行了探索，但研究结论却并不十分乐观。
DAPT：双联抗血小板治疗 整理自参考资料 4～7
目前，全球主要指南一致推荐，对于接受静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，抗血小板治疗应延迟到溶栓后 24 小时之后再启动，并认为这是确保安全性的基石。
而对 24 小时内早期启动的态度，是各大指南差异的关键。
我国 2024 年发布的《中国急性缺血性卒中诊治指南 2023》推荐：如果患者存在其他特殊情况（如合并疾病需要），在评估获益大于风险后，可以考虑在阿替普酶静脉溶栓 24 小时内使用抗血小板药物。但推荐等级较低（Ⅲ 级），证据等级为 C 级，表明证据有限，需非常谨慎地个体化决策的态度。[8]
今年美国 AHA/ASA 更新的《急性缺血性卒中患者早期管理指南（2026）》也同样谨慎，仅提示「若患者合并某些特定疾病，且已知在未溶栓情况下此类治疗获益显著，或停药风险极大时，可考虑使用」（推荐等级 2b，证据等级 B-NR）。[9]
但现实的问题仍然存在：在接受静脉溶栓治疗的患者中，仅 14～36% 实现了完全再通，且初始再通后的大血管再闭塞和微血管血栓形成等问题仍未得到充分解决。[10～12]
于是，早期启动抗血小板治疗，这个理论上有可能的解决方案，又成为了突破瓶颈的希望。
TAPIS：每 15 例患者能有 1 例获得良好功能预后
TAPIS 研究是一项覆盖我国 60 家医院的多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验。
图源：参考资料 3
研究纳入了 1382 名 18~80岁、NIHSS 评分为 4~10 分的急性缺血性卒中患者，这些患者在症状出现后 4.5 小时内已接受或计划接受阿替普酶或替奈普酶静脉的溶栓治疗。
研究将纳入的患者随机分为 2 组：
●早期 DAPT 组：在随机分组时（溶栓前、中或后）口服负荷剂量替格瑞洛（180mg）和阿司匹林（100mg），随后在第 2~7 天每天两次服用替格瑞洛（90mg）。
●安慰剂组：在相同时间点服用匹配的替格瑞洛和阿司匹林安慰剂。
●两组共同治疗：所有患者在第 2~90 天每天给予 100mg阿司匹林。
在主要有效性结局（90 天良好功能结局：改良 Rankin 量表评分 0 或 1 分）方面，DAPT 组的 690 名患者中有 474 名 (68.7%) 达到该终点，与安慰剂组的 62.0% 相比提升了 6.7%，风险比 1.11（95% CI 1.03～1.20）。
图源：参考资料 3
「6.7% 的绝对风险获益意味着，每 15 例接受静脉溶栓早期抗血小板治疗的缺血性卒中患者中，可有 1 例获得良好的功能预后。」
王安心指出，「这对于降低卒中患者疾病负担，改善生活质量，减少照护成本具有重要的临床及公共卫生意义。」
而在主要安全性结局方面，两组间症状性颅内出血风险无统计学显著差异，但置信区间较宽，因此并不能完全排除风险小幅增加的可能性。
图源：参考资料 3
总体来说，TAPIS 研究为溶栓后早期抗板的安全性和有效性都提供了较为积极的证据。那么，在既往研究结果反复摇摆的背景下，TAPIS 为什么能够跑出阳性结果？
首先是用药方案的独特性。TAPIS 没有选择更常见的氯吡格雷 + 阿司匹林方案，而是采用了替格瑞洛 + 阿司匹林的双联方案。
这是因为，氯吡格雷进入体内后，需要先经过肝脏 CYP2C19 酶的代谢激活，才能真正发挥抗血小板作用。而亚洲人 CYP2C19 功能缺失高发，氯吡格雷疗效常常受限。
而替格瑞洛则不存在这样的问题，它能够直接作用于 P2Y12 受体，起效更快、抗血小板作用也更稳定，尤其适合卒中急性期的治疗需求。
同时，7 天的 DAPT 疗程既能满足早期预防再闭塞的需求，又能尽量控制长期出血风险，在缺血与出血之间取得了较理想的平衡。
「另外，潜在获益患者的选择也是 TAPIS 研究的一大亮点。」
王安心表示，既往研究反复摇摆的结论，与纳入人群的不同有关。例如，EAST 研究纳入轻型卒中患者，但这类患者本身结局改善空间有限，容易出现「天花板效应」。而对于重症卒中人群，则出血风险更高，可能抵消治疗获益。
ARTIS 研究表明，阿替普酶静脉溶栓后早期（90 分钟内）静脉使用阿司匹林不能改善 3 个月预后 图源：参考资料 4
与此前研究不同，TAPIS 研究将目标人群锁定在溶栓前 NIHSS 4～10 分的中度卒中患者，且入组患者以颅内动脉粥样硬化和小血管病为主，这类以血小板聚集为核心机制的卒中类型，对双联抗血小板治疗的潜在反应更明确。
「尽管受限于研究人群的局限性，TAPIS 研究很难立即改变现有指南与临床实践，但这一阳性结果，在特定人群中突破了静脉溶栓早期抗血小板治疗的禁区，为全球卒中领域重新审视静脉溶栓后早期抗血小板治疗策略提供了重要启示。」
特别致谢：本文经 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心首席科学家 王伊龙、首都医科大学附属北京天坛医院北京市神经外科研究所-流行病学研究室-副主任 王安心 专业审核
本文由丁香园撰稿，柳叶刀提供学术资源
策划：丁二丫｜监制：islay
题图来源：参考资料 3、王伊龙团队
参考资料：
[1]Wang Y, Li S, Pan Y, et al, and the TRACE2 Investigators. Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE2): a phase 3, multicentre, openlabel, randomised controlled, noninferiority trial. Lancet 2023; 401: 645–54.
[2]Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4·5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008
[3]Wang A, Xia X, Tang Y et al. Ticagrelor with aspirin dual antiplatelet therapy combined with intravenous thrombolysis in patients with ischaemic stroke in China (TAPIS): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial The Lancet, 2026; 0
[4]Zinkstok SM, Roos YB. Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischaemic stroke: a randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 731–37.
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[8]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性卒中诊治指南2023[J]. 中华神经科杂志,2024,57(06)：523-559. DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240410-00221
[9]Yaghi, S., Jauch, E. C., Pandey, A., Ardelt, A., Marsh, E. B., Royan, R., Richards, C. T., Fullerton, H. J., Rocha, M., Labram, Y., Tirschwell, D., Dylla, L., Streib, C., Sangha, N. S., Guerrero, W. R., Lyden, P., Broderick, J. P., Schirmer, C., Bahouth, M., … Alexandrov, A. W. (2026). 2026 Guideline for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke AssociationStroke https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000513
[10]Muchada M, RodriguezLuna D, Pagola J, et al. Impact of time to treatment on tissuetype plasminogen activator induced recanalization in acute ischemic stroke. Stroke 2014; 45: 2734–38.
[11]Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Neurology 2002; 59: 862–67.
[12]Rubiera M, AlvarezSabín J, Ribo M, et al. Predictors of early arterial reocclusion after tissue plasminogen activatorinduced recanalization in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 1452–56.
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